自体外周血干细胞移植治疗难治性慢性自体免疫性血小板减少症(AITP)
AITP是由于体内产生了针对血小板表面糖蛋白,通常是GPⅡb/Ⅲa和/或GPⅠb/Ⅸ的自身抗体,导致脾脏对血小板破坏增加同时抑制血小板生成引起的血小板减少症。与儿童病毒感染后急性免疫性血小板减少症不同,成人AITP通常为慢性、特发性(偶尔也继发于风湿性或淋巴增殖性疾病)且常对治疗产生抵抗。几乎1/3的患者对包括糖皮质激素、静注免疫球蛋白(IVIg)或脾切除无效,这类患者称为难治性慢性AITP。慢性难治性AITP的死亡率为4-16%,大多死于出血或感染。
常规治疗无效的难治性慢性AITP可对免疫抑制剂产生反应,其中环磷酰胺应用最为广泛。遗憾的是,低剂量口服方案通常不能产生持久的缓解,长期应用这类烷化剂又易继发血液肿瘤。包括AITP在内的难治性自体免疫病可对较大剂量的静脉注射环磷酰胺(冲击疗法或联合治疗)有效,但停药后通常会复发;“大剂量”或“移植剂量”的环磷酰胺尽管有效但有引起持久性骨髓抑制的危险。Lim等(见Lancet, 1997; 349:475)应用大剂量环磷酰胺(50mg/kg/天×4)结合未处理的自体外周血干细胞支持成功治疗了2例难治性ITP,5周内获完全缓解,但随访期较短,最终复发。
自体反应性T淋巴细胞可能始动并维持自体血小板的免疫识别并刺激B淋巴细胞产生自身抗体。从理论上讲,骨髓抑制性治疗后回输的自体外周血干细胞移植物中含有的自体反应性T细胞可重建自体免疫。对淋巴细胞进行免疫性“净化”可望明显减少这类细胞。成熟T和B淋巴细胞不表达干细胞标志CD34,通过收集外周血干细胞采集物中的CD34+细胞可显著去除淋巴细胞。
美国心肺血液研究所的Huhn等(见Blood,2003;101:71-77)对14例难治性慢性AITP进行大剂量环磷酰胺和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的T细胞去除的CD34+外周血干细胞移植,证实此法既可加速造血恢复同时并可减轻T细胞回输导致的自体反应性免疫活性细胞的重建,安全有效。14例患者年龄17-52岁,PLT持续或间断<20×109/L6个月-40年,出血并发症严重影响日常生活,5例同时合并自体免疫性溶血性贫血(Evans综合症),所有患者对糖皮质激素、脾切除及IVIg不能产生持续反应,或不能将激素降至可耐受的剂量或无法得到IVIg。外周血干细胞用G-CSF10μg/kg/天动员,第5天开始单采,Isolex免疫磁珠分选系统分离CD34+细胞,10%的DMSO冻存。环磷酰胺50mg/kg/天,静脉点滴30-90分钟,连用4天。CD34+细胞0天回输,G-CSF5μg/kg/天直至ANC连续3天>0.5×109/L。结果:未发现与G-CSF动员、静脉置管及细胞分离相关的严重副反应;与环磷酰胺治疗相关的副作用包括一过性出血性膀胱炎(1例)、阴道出血(2例)、胃肠道出血(1例)、鼻出血(1例),所有患者出现抗生素治疗有效的发热性中性粒细胞减少。中性粒细胞绝对值达到>0.5×109/L所需的平均时间为9±0.6天,8例患者经历了短暂的G+菌血症,抗生素治疗有效。在干细胞动员、静脉置管和白细胞分离期间需中数为2次(28个单位)的血小板支持,在造血恢复期间需中数为9次(74.5个单位)的血小板输注。在持续9-42个月的随访期间,6例患者获得持久性完全反应(不需其他治疗血小板>100×109/L),另2例获得了持久的部分缓解(血小板较前明显升高、药物用量减少和出血并发症消失)。
ITP是以自身抗体介导的血小板破坏为特征的一种疾患,尽管临床进程缓和, 仍有相当的致残与死亡率。糖皮质激素和/或切脾的有效率约为70% 。这两种治疗方法已有50余年的成功经验。除开腹切脾外 ,腹腔镜下切脾、脾动脉栓塞和脾区放疗也可选择。 对于上述治疗复发的难治性患者,传统治疗更加困难且鲜有治愈者。治疗的目标为尽量减低治疗毒性并维持血小板于安全水平。目前的治疗措施包括糖皮质激素、雄性激素、免疫调节剂(如CD20单抗、抗Rh-D)、细胞毒药物化疗、免疫球蛋白制剂、造血干细胞移植及幽门螺杆菌根除治疗等。糖皮质激素和切脾作为标准治疗在过去几十年中变化甚微,包括自体外周血干细胞移植(特别是T细胞去除)在内的造血细胞移植已经初步显示出在难治性慢性AITP治疗中的良好效果与前景(见Ann Hematol, 2003;82(12):723-37),有望成为与难治性慢性AITP战斗的有力武器。(摘自北京中科血康血液病医学研究院官网)